LAL-D steht für Lysosomal Acid Lipase Deficiency und ist eine seltene, erblich bedingte, fortschreitende Stoffwechselstörung, die durch einen Mangel oder eine eingeschränkte Funktion der Lysosomalen sauren Lipase (LAL) verursacht wird. Die LAL ist ein Enzym, das normalerweise Fette wie Triglyzeride und Cholesterin im Körper spaltet und abbaut. Wenn die LAL nicht ausreichend vorhanden ist oder fehlerhaft funktioniert, kann dies zu einer Anhäufung von Fett in Leber, in den Blutgefäßen und anderen Organen führen. Je nach ethnischer und geographischer Herkunft tritt die Erkrankung bei schätzungsweise 1: 40.000 und 1:300.000 auf.

Bei einer LAL-D handelt es sich um eine autosomal rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, bedingt durch Mutationen im LIPA-Gen, welche eine nicht vorhandene bis stark reduzierte Aktivität der  LAL bedingen. Infolge dieses
Funktionsverlustes akkumulieren Cholesterinester und Triglyceride in den Lysosomen. Die somit reduzierte Freisetzung von freiem Cholesterin und freien Fettsäuren ins Zytoplasma führt zu einer Hochregulation
der endogenen Cholesterinsynthese. Gleichzeitig gelangen mehr LDL-Rezeptoren an die Zelloberfläche und die zelluläre Cholesterinaufnahme steigt.
Man unterscheidet zwei Phänotypen: Die schwere Form der LAL-D, auch Wolman-Krankheit genannt, manifestiert sich kurz nach der Geburt mit Gedeihstörung, Malabsorption, gastrointestinalen Symptomen, Hepatosplenomegalie mit Abbau der Leberfunktion bis zum Leberversagen sowie Nebennierenrindenverkalkung und -insuffizienz. Unbehandelt führt dies innerhalb des ersten Lebensjahres zum Tod.
Die mildere LAL-D-Form, auch als Cholesterinester-Speicherkrankheit bezeichnet, wird häufig erst im Kindesoder jüngeren Erwachsenenalter diagnostiziert. Mit einer geschätzten Prävalenz von ca. 1/175.000 zählt LAL-D zu den seltenen Erkrankungen . Aufgrund ihrer Seltenheit verbleibt sie bei Patienten mit Steatosis hepatis und Dyslipidämie unterdiagnostiziert und somit auch untertherapiert.

Die Symptome einer LAL-D variieren je nach Schweregrad der Erkrankung und dem betroffenen Organ. Präsentiert sich die Erkrankung bereits im Säuglingsalter kann sie zu schweren Leber- und Lungenschäden führen, die zu ca. 90% tödlich verlaufen. Liegt lediglich eine verminderte Aktivität und kein Fehlen des Enzyms vor, zeigt sich die Erkrankung im Kindes- und Erwachsenenalter und weist eine Vielzahl von Symptomen auf, darunter Fettleber, Leberzirrhose, Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bei den meisten Patienten präsentieren sich Hinweise auf die Erkrankung vor dem 12. Lebensjahr. Die Diagnose fällt bei unspezifischen Symptomen oft schwer: Die Patienten fallen initial mit Dyslipidämie (erhöhten Cholesterinund/oder Triglyceridwerten und erniedrigtem HDLCholesterin) sowie erhöhten Transaminasen und ggf. Hepatomegalie auf. Aufgrund der ausgeprägten Fettstoffwechselstörung entwickeln einige Patienten eine progrediente Atherosklerose. Betroffene sind typischerweise schlank, aber auch bei Adipösen sollte an diese Differenzialdiagnose gedacht werden.Die Diagnose der LAL-D erfolgt durch einen Bluttest, bei dem die Enzymaktivität der lysosomalen sauren Lipase gemessen wird.  Zusätzlich wird die Diagnose durch den Nachweis einer Mutation im LIPA-Gen gesichert.

Leber
    Erhöhte Leberenzyme (ALT,AST)
    Hepatomegalie (Vergrößerte Leber)
    Fibrose und/oder Zirrhose
    Leberdysfunktion oder Leberversagen
    Anormal erweiterte Venen im unteren Teil der Speiseröhre

Herz-Kreislauf 
    Dyslipidämie mit hohen LDL-(low-density lipoprotein), niedrigen HDL-(high-density lipoprotein)-Cholesterinspiegeln und hohen Triglyceridwerten im Blut 
    Durch Dyslipidämie: erhöhtes Risiko einer Arteriosklerose (Arterienverkalkung) und deren Folgeerkrankungen:
    Koronare Herzkrankheit
    Herzinfarkt 
    Schlaganfall

Milz
    Splenomegalie (Vergrößerte Milz) 
    Hypersplenismus (Überfunktion der Milz) 
    Anämie (Blutarmut)
    Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen)

Magen-Darm 
    Erbrechen, Durchfall, gestörte Aufnahme von Nährstoffen sowie Wachstumsstörungen bei Säuglingen
    Schmerzen im (Ober-) Bauch
    Gallenblasendysfunktion 
    Flüssigkeit in der Bauchhöhle
 

Die symptomatische Behandlung der Erkrankung beinhaltet folgende Aspekte:

• diätetische Maßnahmen wie z. B. eine fettreduzierte Ernährung
• lipidsenkende Medikamente wie z.B. Statin-Therapien
• Lebertransplantation und
• Transplantation von Blutstammzellen

Außerdem besteht die Möglichkeit einer Enzymersatztherapie mit dem Präparat Sebelipase alfa. Die Enzymersatztherapie erfolgt als Langzeit-Enzymersatztherapie, die bei LAL-D Patienten aller Altersgruppen gewichtsadaptiert intravenös verabreicht wird. Je nach Alter des Patienten erfolgt die Therapie wöchentlich oder alle 2 Wochen. Unter der Therapie wird der Abbau von Cholesterinester und Triglyceriden wieder ermöglicht – es kommt zu einer Reduktion des Leberfettgehalts und der Transaminasen.  Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die unter der Therapie auftreten können, sind allergische Reaktionen wie juckender Hautausschlag, Augen- und Lidschwellungen sowie Atemnot.
Bei der schweren Verlaufsform muss eine solche Therapie zeitnah eingeleitet werden, da die Prognose sonst infaust ist. Auch bei der milderen Form ist sie eine Therapieoption. Die Indikationsstellung sollte dabei von
der Schwere des Phänotyps und der Progredienz der Erkrankung abhängig gemacht werden. Patienten sollten an eine Spezialambulanz für seltene Erkrankungen angebunden und regelmäßig gesehen werden, da die
Krankheit auch bei initial leichter Symptomatik plötzlich einen fulminanten Verlauf nehmen kann.
Traditionell wurden primär Statine zur Senkung der bei LAL-D auftretenden Hypercholesterinämie eingesetzt. Aufgrund der Pathogenese der LAL-D wird hierdurch jedoch nur partiell Einfluss auf den Progress der
Erkrankung genommen. Die Cholesterinwerte sinken, aber die Leberaffektion verbessert sich meist nicht. Zusätzlich kommt es durch Inhibition von freiem Cholesterin zu einer Hochregulation der LDL-Rezeptoren (LDLR). Daraus resultiert eine verstärkte LDL-C-Aufnahmein die Hepatozyten, was die Erkrankung verstärken kann [3, 4]. Hypothetisch wäre der Mechanismus der PCSK9-Inhibitoren, die den Abbau von LDLR
verhindern, bei einer LAL-D demzufolge auch potenziell kontraproduktiv. Allerdings sind Daten zu genauen Auswirkungen der lipidsenkenden Medikamente aufgrund der Seltenheit der Erkrankung begrenzt.
Lebertransplantationen können bei stark fortgeschrittener Erkrankung notwendig sein, wobei dies nicht kurativ ist, da die LAL-D fortbesteht. Stammzelltransplantationen wurden bisher vereinzelt bei pädiatrischen Patienten
mit unterschiedlichem Erfolg durchgeführt.
Die ERT mit Sebelipase Alfa bleibt somit die einzige verfügbare kausale Therapie der LAL-D. Auch wenn die Datenlage dazu noch begrenzt ist, zeigen erste randomisiert-kontrollierte Studien vielversprechende Ergebnisse.